Thành phố được người Bồ Đào Nha thành lập năm 1680 với tên gọi Colonia do Sacramento (thuộc địa Sacramento). Đây là nơi tranh chấp với những người Tây Ban Nha định cư bên bờ đối diện của sông La Plata, khu vực ngày nay là thủ đô Buenos Aires của Argentina.

Colonia del Sacramento là một thành phố cổ được xây dựng trên một bán đảo, phía tây nam Uruguay, được bao bọc bởi một bức tường pháo đài. Vào năm 1777 và 1859, các bức tường pháo đài đã được phá bỏ. Bên ngoài bức tường pháo đài cũ là một phần của thành phố lịch sử được xây dựng theo phong cách thực dân Tây Ban Nha với quy hoạch bàn cờ đặc trưng.

Trong hơn 100 năm, thành phố lịch sử này liên tục đổi chủ giữa Tây Ban Nha và Bồ Đào Nha sau các cuộc giao tranh, cho đến khi thuộc về Uruguay lúc quốc gia này giành độc lập vào năm 1809.

Ngày nay, khu vực lịch sử của Colonia del Sacramento còn lưu giữ nhiều công trình có từ thế kỷ 17 – 18. Những di tích nổi bật ở Colonia có thể kể đến như: Bảo tàng Bồ Đào Nha, Bảo tàng Tây Ban Nha, Bảo tàng thuộc địa và Bảo tàng của người bản xứ. Ngoài ra, thành phố này còn nổi tiếng với khu phố cổ Porton de Campo – City Gate cùng với cây cầu gỗ, pháo đài cổ, hải đăng cổ, tàn tích của Tu viện San Francisco Xavier, Nhà thờ Matiz del Santisimo Sacramento và ngôi nhà cổ của Chuẩn tướng Juan Antonio Lavalleja…

Trong số đó, công trình mang tính biểu tượng của thành phố là cổng Portón de Campo với một cây cầu bằng gỗ dẫn vào thành phố.

Nhà thờ Thánh Sacramento là một Vương cung thánh đường, một công trình tôn giáo được xây dựng bởi người Bồ Đào Nha vào năm 1808.

Bên cạnh đó, Colonia del Sacramento còn có một trường đấu bò tót mang tên Real de San Carlos. Tuy nhiên, nơi đây hiện giờ là một tòa nhà đổ nát bị bỏ hoang, xuống cấp và bị cấm vào vì lý do an toàn.

Với bề dày lịch sử lâu đời cùng những công trình kiến trúc cổ đẹp mắt, Colonia del Sacramento đã được UNESCO công nhận là Di sản văn hóa thế giới vào năm 1995.

Ngày nay, khu phố di sản thế giới này nổi danh với những ngôi nhà cổ bằng đá, những nhà hàng bình dân, những con đường lát sỏi đá từ thế kỉ 17 cùng nhiều cửa hàng bán đồ lưu niệm thủ công… đã thu hút nhiều khách du lịch đổ về.